关键词:
免疫学
TCR-pMHC复合物
结构预测
PFR构象偏差指数
CDR构象一致性
摘要:
T细胞受体(T cell receptor,TCR)对肽-主要组织相容性复合物(peptide-major histocompatibility complex,pMHC)的特异性识别,是触发抗原特异性免疫应答的关键分子事件之一。因此,解析TCR-pMHC复合物的结构特征,不仅为阐明抗原特异性免疫识别机制奠定基础,也为疫苗设计、TCR免疫治疗靶点研究,以及TCR鉴定与优化提供重要依据。然而,由于实验测定成本高、周期长且覆盖范围有限,通过计算方法快速获得可靠的TCR-pMHC复合物结构已成为免疫学研究的重要诉求。近年来,随着深度学习的不断发展,加之结构和序列资源日益丰富,涌现出多种TCR-pMHC计算建模工具。但是,多数工具在建模时未对MHC-I类与MHC-II类复合物之间的关键差异加以区分,导致二者的建模效果存在明显差别。这些工具对I类复合物的预测通常优于II类复合物,这一现象可能源于二者在肽结合槽构型、肽段长度范围及肽段侧翼残基(peptide flanking residues,PFRs)特性等方面的不同。此外,TCR识别界面中,互补决定区(complementarity determining regions,CDRs)通常存在构象柔性,不少工具为追求整体构象稳定性或降低结构噪声,往往过度约束了本应具有柔性的区域。这种过度约束可能导致柔性CDRs被不当刚化,从而引发局部结构畸变、界面几何失真,甚至导致复合物建模失败。为此,本综述基于MHC-I和MHC-II的计算差异视角,系统整理并归纳了TCR和pMHC相关资源,包括结构数据库、序列数据库和结构预测工具。随后构建了包含25个I类和10个II类TCR-pMHC复合物数据集,对AlphaFold2、AlphaFold3、TCRmodel2、tFold-TCR及TCR-pHLA_ModellerS五种能同时预测I类和II类复合物的代表性工具开展系统评估。通过计算全原子RMSD(All-Atom Root Mean Square Deviation,All-Atom RMSD)、主链RMSD(Backbone RMSD)、模板建模得分(Template Modeling score,TM-score)和DockQ,衡量各工具在MHC-I类和MHC-II类复合物整体结构及结合界面建模的准确性。针对MHC-II类复合物,创新性地提出PFR构象偏差指数,包括PFRs-Deviation Index(PFRs-DI)、N-PFR-Deviation Index(N-PFR-DI)与C-PFR-Deviation Index(C-PFR-DI),以评估PFRs的构象准确性。同时,提出CDR构象一致性指数(CDR conformational consistency, CCC),定性评估预测工具刻画TCR CDRs构象柔性的能力。上述指标共同用于评价工具在整体构象与关键区域的建模能力,在一定程度上弥补了通用蛋白结构模型评测指标偏重整体构象,难以准确反映关键功能区域建模质量的不足,从而构建适用于MHC-I类与MHC-II类复合物的分析框架,用于指导数据资源选择、建模策略制定与评价体系构建,进一步推动计算建模的发展,为多尺度解析TCR-pMHC识别机制及其生物学功能提供重要支撑。